PMVPharmaceuticals公布了该公司领先产品PC14586的摘要，并表示将在在2022年6月3-7日举行的ASCO年会上作口头报告。
p53被称为基因组的守护者，它在细胞功能中发挥关键作用，可在细胞应激时维持基因组的稳定性。p53位于多个调节途径的连接处，持续监测细胞的DNA损伤和细胞应激。
导致p53蛋白失活的TP53基因自发突变是所有人类癌症中最常见的突变事件。突变的p53具有致癌特性，赋予癌细胞生长优势和对抗癌治疗的抵抗。在大约一半的人类癌症中发现了P53突变，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、结直肠癌和子宫癌。
PC14586是一款first-in-class小分子p53重激活剂，旨在选择性地结合p53Y220C突变蛋白中存在的缝隙，并恢复p53野生型（正常）构象和转录活性，从而产生有效的临床前抗肿瘤活性。
本次大会上PMV将公布PC14586的首个人体研究（PYNNACLE）数据，该项正在进行的I期多中心研究评估了PC14586在携带TP53Y220C突变的晚期实体肿瘤患者（pts）中的安全性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和初步疗效。
截至在2022年2月08日，29例（62%女性，中位年龄62岁）TP53Y220C突变实体瘤患者（中位既往治疗线数：3；范围1至8）接受7个剂量组PC14586治疗：QD150mg（3例），QD300mg（3例），QD600mg（4例），QD1150mg（5例），2000mgQD（7例），2500mgQD（4例），1500mgBID（3例）。
21例疗效可评估患者中，5例患者达到PR：1例小细胞肺癌和1例乳房癌达到确证的PR（cPR），1例结直肠患者达到未确证PR（uPR），2例前列腺患者达到uPR。
在3个最高剂量组（总日剂量2000~3000mg）中10例疗效评估患者中，有3例PRs（2例uPR，1cPR），7例SD（疾病稳定）。观察到p53Y220C循环肿瘤DNA减少和循环肿瘤细胞数量减少，进一步支持PC14586的靶向抗肿瘤活性。
安全性方面，PC14586通常耐受性良好，在79%的患者中观察到治疗相关AE，除了2个3级AE（丙氨酸氨基转移酶升高和中性粒细胞计数降低）外，所有患者的严重程度均为1/2级。最常见AE（≥15%的患者）是恶心（34%）、呕吐（24%）、疲劳（21%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（17%）。没有剂量限制性毒性，并且继续进行受试者登记。PK分析显示Cmax和AUC与剂量成比例增加。
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